GENEL BİLGİLER

KEMOTERAPİNİN TARİHSEL GELİŞİMİ
Kemoterapinin tarihsel gelişimi gerçek hekimlik mesleğinin gelişimine koşut bir durum izler. M.Ö. 2500 yıllarında eski Çinlilerin çıban, frunkul ve apse gibi yerel enfeksiyöz hastalıkları bazı bitki ve mantarlardan elde ettikleri küflerle sağalttıklarına ilişkin tarihsel belgeler vardır. Hippocrates (M.Ö. 460–370), Dioscorides (M.S. 50) ve Galenus ( M.S. 130), çeşitli hastalıkların sağaltımında kemoterapi kapsamına giren bitkisel ve madensel çıkaklı binlerce ilacın tarifini yapmışlardır. 15. yüzyılda Paracelsus (1493–1541), metalik cıvayı gri merhem adı altında, sifilisin rasyonel sağıtımında kullanmıştır. Aynı merhem Salvarsan ‘ın keşfine kadar yüzyıllarca sifilis sağaltımındaki önemini korumuştur.

Kemoterapinin tarihsel gelişimindeki diğer önemli aşama da, 1640 yılında kınakına kabuklarının sıtma hastalığının sağaltımına sokulmasıdır. Uzun süre çeşitli galenik preparasyonlar halinde kullanılan bu kabukların etken maddeleri olan kinin ve kinkonin 1820 yılında Pelletier ve Caventou tarafından izole edilmiştir. Keza emetin adlı etken bir madde içeren Ipeka kökü (Uragoga ipecacuanha ) 17. yüzyılın ortalarında itibaren Dizanteri sağaltımında kullanılmaya başlanmıştır.

Kemoterapötik ilaçlar alanındaki ilerlemeler enfeksiyöz hastalıkların etkilerine ilişkin bilgilerin gelişmesine koşut olarak 19. yüzyılın ikinci yarısında başlamıştır. 1877 ’de Pasteur ve Joubert’in çalışmaları ile küfler ve bakteriler arasında bir antagonizmanın varlığı ortaya konmuştur yine Pasteur ve Lister’ in araştırmaları sonunda aynı yüzyılın sonunda fenoller birer antibakteriyel madde olarak sağaltıma girmiştir. Bu uygulamalar kemoterapinin gelişimide çok önemli bir aşamayı oluşturur. Çünkü bu maddelerin kullanımı sırasında yine kemoterapötik ilaçların denenmesi olanak veren pek çok yeni veriler sağlanmıştır. Pasteur antibiyozis olayının enfeksiyöz hastalıklarının sağaltımındaki önemine işaret etmekle beraber çalışmalarını daha çok immünoterapi üzerinde yoğunlaştırmıştır.

Kemoterapötik ilaçların sistemik olarak uygulanması ile ilk başarılı sonuçlar Ehrlich tarafından bu yüzyılın başlarında alınmıştır. Histoloji ve mikrobiyolojide kullanılan boyaların ancak belirli hücre tiplerini boyamaları veya hastadaki hastalık etkeni mikroorganizmaları boyayıp memeli hücrelerini boyamamaları şeklindeki gözlemler bu araştırıcıyı hastalık etkeni mikroorganizmalara zarar veren fakat konakçı insan veya hayvan hücrelerine pek zararlı olmayan kimyasal maddelerin sentezleneceği fikrini vermiştir. Ehrlich bu düşünceden hareketle bir dizi çalışmayı gerçekleştirmiş ve sonuçta Tripan mavisi, Atoksil, Traparsamid ve Savlarsan gibi ( 1910 ) sistemik kemoterapötik ilaçları geliştirmiştir. Erlich ‘in bu buluşları ile kemoterapide ampirik uygulamalar dönemi sona ererek yapı- etki ilişkisine ve terapötik indeks esnasına dayanan rasyonel bir sağaltım dönemi başlamıştır.

İlk bulunana antibakteriyel maddelerden fenoller, metal tuzları ve iyodun bakteriler kadar memeli hayvan hücreleri üzerinde de zehirli etkiye sahip olmaları yüzünden, ancak deri yüzeyine uygulanmak suretiyle antiseptik olarak veya operasyon aletlerinin sterilizasyonu amacıyla kullanılabilmişlerdir. Bu nedenle, 20. yüzyılın başından itibaren sistematik olarak uygulanabilecek kemoterapötik ilaçların araştırmaları ağırlık kazanmıştır. Bakteriyel enfeksiyonların sistemik kemoterapötiklerle birlikte sağıtımı ilk kez 1932’ Almanya ‘da Dopmagka tarafından bir azo boyası olan koyu Prontosil’ in sıçanların deneysel Streptokok enfeksiyonlarındaki etkenliğinin anlaşılması ile başlamıştır. Öte yandan, TREFOUEL ve çalışma arkadaşları Fransa da sentezlenen ve Prontosil’in aynı olan rubiazol’ un vücutta biyotransformasyona uğrayarak sülfamilamide dönüştükten sonra etkenleştiğini göstermişlerdir.
Yukarıda geniş içerikli gözlemler, sonraki yıllarda daha etken ve az zehirli pek çok sulfonamid’in sentezlenmesine olanak sağlamıştır. Böylece, önemli sayıdaki sistemik bakteriyel enfeksiyonlar devrim sayılan nitelikte bu ilaçlarla denetim altına alınmıştır. Sülfanomidler konusundaki temel çalışmalar, bakteri metabolizması hakkında birçok önemli buluşlara yol açmış ve farmakolojide yeni alanların açılmasına önder olmuştur. Aynı şekilde, biyolojik antagonizmanın incelenmesi, karbonik anhidraz inhibitörlerinin bulunuşu, antitiroid ilaçların geliştirilmesi gibi konularda sülfonamidlerle ilgili temel araştırmalardan etkilenmiştir.

Sülfonamidlerle sağlanan devrimsel başarılar, küf mantarları ve bazı mikroorganizmalar tarafından hazırlanan ve diğer mikroorganizmaların büyümesini durduran veya onları öldüren maddeler hakkındaki ilgiyi tekrar canlandırmıştır. 1877 yılında Pasteur ve Joubert’in antibiyotiklerin gözlemleri hakkındaki gözlemlerinden sonra, 1889 ’da Charrin ve Guienard’ ın ve 1897 ‘de de Duschesne ‘nin enfeksiyöz hastalıkların sağaltımında antibiyozisten yaralanabileceğini işaretlemelerine rağmen, bu konudaki en ilgi çekici gözlem 1929 ‘da Fleming tarafından yapılmıştır. Bu araştırıcı, Penicillium ailesinden bir küf mantarının ve kültür filtratlarının kültür ortamındaki Stafilokokların bölünmesini önlediğini göstermiştir. 1939’da Florey ’in başkanlık ettiği bir grup araştırıcı, Penicilium nonatum adlı yeşil küf mantarlarından penisilin adını verdikleri antibakteriyel bir maddeyi izole etmişler ve bunun deney hayvanları ile insanlardaki enfeksiyöz hastalıklarda etkenliğini göstermişlerdir. Penisilin’in bulunuşu, antibakteriyel kematerapide en önemli aşamayı oluşturan antibiyotik çağın9ın açılmasına olanak sağlamıştır. Çeşitli bakterileri, aktinomisetleri ve fungusları içine alan binlerce mikroorganizma türü üzerinde yapılan daha sonraki çalışmalarla yüzlerce yeni antibiyotik keşfedilmiş ve sentezlenmiştir. Bunlardan büyük bir kısmı aşırı derece zehirli olmaları nedeniyle, sağıtıma girememelerine karşın Streptomisin ( 1994 ), basitrasin ve P.A.S. ( 1945 ), Kloromfenikol ve Polimiksinler ( 1947 ), Aureomisin ( 1948 ), Neomisin ve Viomisin ( 1949 ), Tetramisin ve Nistanin ( 1950 ), Eritromisin ( 1952 ), İzonikotinik asit hidrazit ( 1952 ), Tetrasiklin ( 1953 ), Sikloserin, Novabiosin ve Oleandomisin ( 1955 ), Kanamisin ( 1957 ) gibi birbirini izleyerek sağıtıma sokulan birkaç antibiyotik, antğibakteriyel kemoterapinin uygulama alanını son derece genişletmişlerdir. Belirtilen aşamaya değin sağlanan bilimsel ilerlemeler sayesinde antibiyotiklerin etki mekanizmaları, yapı etki ilişkileri ve kimyasal yapıları açıklığa kavuşturulduktan sonra, 1960 yıllardan itibaren yarı-sentetik penicilin, sefalosporin ve tetrasiklin türevlerinin hazırlanması olanaklı hale gelmiştir. 1970 ‘li yıllardan itibaren de 4-kinolonlar, fluorokinolonlar ve nitrofuranlar ve nitroimidazoller gibi sentetik antibakteriyel ilaç eşitleri geliştirerek kullanıma sunulmuştur.

Bunun için, mantarlar, gram negatif basiller ve virüslerin sebep olduğu bazı hastalıklar hariç, çok sayıdaki sistemik enfeksiyonlar, var olan antibiyotiklerle oldukça etkili bir şekilde sağaltılabilir. Ancak çok sayıda ve çeşitte antibiyotiğin kemoterapiye girmesi, yeni bazı Stafilokoklar ve gram negatif bakteriler antibakteriyel maddelerin birçoğuna karşı direnç kazanmışlardır. Keza yaygın antibiyotik kullanımı süper enfeksiyonlar gibi yeni hastalık tiplerinin doğmasına ve yaygın besinsel kirlenmelere önder olmuştur. Bununla beraber, bir bütün olarak düşünülürse, bakteriyel enfeksiyonların kemoterapisi farmakolojinin en parlak uygulama alanlarından birini oluşturur. Günümüzde Kematerapötik maddelere ilişkin olarak sürdürülen çalışmaların çoğunluğu, gittikçe yaygınlaşan bakteriyel direnç, sorunun çözümüne, henüz sağaltılamayan bazı bakteriyel ve viral enfeksiyonlar ile kanserin sağaltımına yöneliktir.

KEMOTERAPİNİN TANIMI VE İLKELERİ
Konakçıya zarar vermeksizin hastalık etkeni parazit veya mikroorganizmalar üzerinde toksik ya da öldürücü etki yapan maddelere etimolojik anlamda kemoterapötik ajanlar adı verilir. Kimyasal yapısı tam olarak bilinen doğal veya sentetik kaynaklı böyle kimyasal maddelerle yapılan sağaltıma da kemoterapi denir. Vücuda giren ve hastalık etkeni olan organizmalar çok çeşitli olduğu için kemoterapide kullanılan kimyasal maddeler de o ölçüde çeşitlilik gösterirler.

Kemoterapide temel ilke, konakçı olan insan veya memeli hayvan hücrelerinde hiç olumsuz etki yapmayan veya çok az toksik etki gösteren bir kimyasal madde kullanarak hastalık etkeni organizma üzerinde en fazla toksik veya letal etki meydana getirmektedir. Anılan seçkin etki mikroorganizma hücresiyle memeli hayvan hücresi arasındaki yapı, fizyolojik işlevler ve biyokimyasal mekanizmalar yönünden var olan farklar sayesinde gerçekleşir. Seçkinliğin derecesi kemoterapotik ilaç gruplarına göre değişir.

Genellikle penisilinler, sefalosporinler ve florokinolon türevleri en fazla seçkinlik gösteren ilaçlardır. Kuvvetli bakterisit etki gösterdikleri halde memeli hücrelerin olan topksik etkileri çok azdır. Buna karşın sitoplazma membranına veya çekirdekte DNA ve RNA sentezini bozarak antibakteriyel etki gösteren ilaçların seçkinliği çok azdır; bakterilere olduğu kadar memeli hücrelerine de toksik etki yaparlar. Belirtilen etki niteliğini taşıyan antinomisin, griseofulyin ve polimiksinler gibi antibiyotiklerin sistemik kullanımları çok sakıncalıdır; ancak yerel enfeksiyonların sağaltımında kullanılırlar. Bunun yanında bakterilerin intermediyer metabolizmalarını inhibisyona uğratan sülfonamidler ile bakteri ribozomlarında protein sentezini bozan tetrasiklinlerde yeterli ölçülerde seçkinliğe sahiptir. Metilen blue gibi, kimi oksitleyici ajanlar ayrım göstermeksizin mikroorganizma ve memeli hücrelerine yayılmak suretiyle temel redüksiyon tepkimelerini bloke ederek etkiler; dolayısıyla seçkinlikleri de çok azdır.

Kemoterapide kullanılan İlaçlar genellikle kullanıldıkları patojen etkenin cinsine göre antelmentikler, antimalaryal ilaçlar, antiamebik ilaçlar, insektisidler, antibakteriyal, antiriketsiyal, antivirutik ve antineoplastik ilaçlar gibi sınıflara ayrılırlar. Antibakteriyel ilaçların önemli bir bölümünü antibiyotikler oluşturur. Bu grup içerisinde özel bir yerleri vardır. Antibiyotikler, bakteriler, mantarlar ve aktinomisetler gibi çeşitli türden mikroorganizmalarca sentezlenen ve diğer mikroorganizmaların gelişimini önleyen ya da onları öldüren kimyasal maddelerdir.

ANTİBAKTERİYEL ETKİ SPEKTRUMU

Genellikle kemoterapötiklerin etki alanını belirlemek için kullanılan bir terimdir ve bir kemoterapötik ilaca duyarlı mikroorganizma türlerinin tümüne o ilacın antibakteriyel spektrumu adı verilir. Antibakteriyel spektrum az çok kematerapötik ilacın çeşidine göre ayırımlar gösterdiğinden etkidiği bakteri türü ve sayısına göre,

1. dar antibakteriyel spektrum
2. orta genişlikte
3. geniş antibakteriyel spektrum

olmak üzere başlıca üç gruba ayrılabilirler.
Kloramfenikol, tetrasiklinler, sulfonamidler, güçlendirilmiş sülfanomid kombinasyonları ve fluorokinolon türevleri gibi, kemoterapötik ilaçlar gram pozitif ve gram negatif bakteriler, bazı riketsiya türleri büyük virüsler ve hatta bazı protozoalar ve helmintler üzerinde etkilidirler. Çok sayıda mikroorganizmaya karşı etkili olan bu tür ilaçlara geniş spektrumlu kemoterapötikler adı verilir. Geniş spektrumlu kemoterapötikler, türü ve çeşidi saptanmayan enfeksiyon etkenleri üzerinde çok etkili oldukları için enfeksiyöz hastalıkların sağıtımında elverişli ilaçlar olarak kabul edilirler. Ayrıca bu tür ilaçların kullanımı sırasında duyarlılık testlerinin yapılamasına pek gerek duyulmaz.

Gram negatif ve gram pozitif bakterilerden çoğunluğu ile aerob veya anaerob bakteriler ya da riketsiyalar veya mikoplazmalar gibi, patojen mikroorganizmaların önemli bir kısmını kapsayan bir etki spektrumuna sahip ampisilin, amoksisilin, karbenisilin, oksasilin ve kloksasilin gibi yarı sentetik penisilin çeşitleri ile ampisilin+sulbaktam ve amoksisilin+klavulanik asit gibi güçlendirilmiş penisilin kombinasyonları, sefoperazon, sefotaksim ve seftiaksazon gibi birinci ve ikinci kuşak sefalosporin türevleri de orta genişlikte antibakteriyel spektrum sergilerler.

Sadece mikobakterilere karşı etkili olan izoniazid, mantarlar üzerinde seçkin bir etki gösteren nistatin, kısıtlı sayıda gram negatif veya pozitik koklar, gram-pozitif bazı basiller ve spiroketlere etkiyen penisilinlerde olduğu gibi, yalnız bir veya birkaç bakteri türüne etkili olan ilaçlara dar spektrumlu kemoterapötikler adı verilir.

Bir antibakteriyel ilaç için geçerli olan etki spektrumu, aynı ilacın alışılmış dozlarının verilmesi sonucu konakçı hayvanın çeşitli vücut sıvıları ile biyofazlar düzeyinde sağlanan derişimlerinden etkilenen mikroorganizma türlerini gösterir. In vitro elde edilen yüksek derişimlerde ise, daha az duyarlı olan mikroorganizma türlerini de etkiyebilir. Buna benzer bir durum da ilacın, idrar ve karaciğer gibi, belli biyofazlarda diğer dokusal kesimlerden daha yüksek derişimlerde birikebilme durumunda gerçekleşir. Şöyle ki; geleneksel sağaltım dozlarında belli bir bakterinin oluşturduğu sistemik enfeksiyonda etkisiz kalan bir antibakteriyel ilaç, aynı bakterinin yol açtığı diğer bir organ veya dokusal kesimde etkili olabilir.

Belli bir antibakteriyel ilacın spektrumuna giren bakteri türlerinden kaynaklanan bazı suşlar, aynı ilaç tarafından etkilenmeyebilir. Sonradan kazanılmış bir çeşit dirençlilik durumu olarak kabul edilen böyle olgular, antibakteriyel ilaç etkinliğinin giderek azalması fenomenini yansıtır. Çok seyrek de olsa, belirtilen durumun terside gerçekleşebilir. Evcil hayvanlarda karşılaşılan enfeksiyon hastalıklarının sağaltımında kullanılan başlıca antibakteriyel ilaç çeşitlerinin etki spektrumları karşılaştırmalı olarak Tablo 49.1.1‘de ve farklı antibakteriyel spektrumlara ilişkin olarak fikir verebilmek amacıyla seçilmiş bazı antibakteriyel ilaç çeşitleri de Tablo 49.1.2’ de verilmiştir.

ANTİBAKTERİYEL ETKİNLİK

Kemoterapötik ilaçlar, mikroorganizmalar üzerindeki etki şekillerine göre bakteriyostatik ve bakterisid tipten etkili olarakiki ana grupta toplanırlar. Bakteriyostatik etki yapanlar bakteri hücresinin gelişmesini ve üremesini önlerler (sülfonamidler). Doğrudan doğruya bakteriyi öldürmezler, bu tür antibiyotiklerin etkisiyle gelişme ve üremeleri duran bakteriler vücudun humoral ve hücresel savunma mekanizmaları tarafından kolayca yok edilirler. Bakterisid olanlar ise, bakterileri dolaysız olarak yok ederler (penisilinler). Enfeksiyöz hastalıkların sağaltımında genellikle bakterisid etkili kemoterapötikler yeğlenir. Genel düşkünlük haliyle birlikte bulunan ve vücut savunma mekanizmalarının yetmezliği hallerinde, çoğunlukla bakterilerin yok edilmesi için immün mekanizmaların yardımı gerek bakteriyostatik ilaçlar yetersiz kalırlar.

ANTİBAKTERİYEL İLAÇLARIN TANIMI VE SINIFLANDIRMA

Enfeksiyöz hastalıkların sağaltımında antibiyotik eönemi ikinci dünya savaşının sonlarına doğru başlamıştır. Fakat antibiyotik teriminin kaynağını oluşturan “antibiosis” kavramı çok daha önceden ortaya atılmıştır. Bu kavram, ilk kez 1877 yılında, Saprofit bakterilerin Antraks basili üzerindeki inhibitör etkilerini gözlemleyen Pasteur ve Joubert tarafından kullanılmıştır. Antibiosis olayının bazı mantar ve bakteriler tarafından hazırlanan antagonist etkili maddelerden ileri geldiği 1929’da A. Fleming tarafından açıklanmıştır. Penicillum türü mantarların Stafilokoklar üzerindeki inhibitör etkilerini saptayan bu araştırıcı, aynı mantar kültürlerinden elde ettiği filtratların, fareleri Stafilokok enfeksiyonlarına karşı koruduğunu deneysel olarak göstermiştir.

Antibiyotik terimi, ilk kez Waksman tarafından “antibiosis“ kelimesinden türetilerek kullanılmıştır. Bu tür sağaltımın temel kavramını oluşturan antibiyosis, aynı ortam da yaşayan mikroorganizmaların yaşamlarını sürdürebilmek için aralarında var olan yaşamsal yarışmayı karşılar. Sözü edilen yarışma bir mikroorganizmanın kendi varlığını sürdürebilmesi için birlikte bulunduğu diğer mikroorganizmaların yaşamını engelleyici etkiye sahip birtakım madde sentezleyerek, yaşam ortamlarına salgılamaları şeklinde gerçekleşir. Gerçekten de bugün antibiyotik terimi; büyük çoğunluğu aşağı mantarlar ve bakteriler tarafından sentezlenen, çok düşük yoğunluklarda bile bakterilerin veya diğer mikroorganizmaların üremelerini durduran ya da onları öldüren kimyasal maddeleri tanımlamak için kullanılır. Günümüzde antibiyotik çeşidinin artması ve birçok antibiyotiğin sentetik olarak da hazırlanabilmesi karşısında Turpin ve Velu, antibiyotik tanımını “canlı mikroorganizmalar tarafından veya sentez yoluyla hazırlanan, çok küçük dozlarda bile, özel bir şekilde etkileyerek virüslerin, bakterilerin, mantarların ve hatta bazı çok hücreli canlıların yaşamsal proseslerini inhibe eden, yüksek kemoteröpatik koofisiyentine sahip olan maddeler ” olarak genişletmişlerdir. Bu tarif şekli ile antibiyotik terimi ve dezenfektanlardan ve hatta aynı amaçla kullanılan diğer kemoterapötik ajanlardan ayrılır.

Antibiyotiklerle yapılan sağaltım, penisilinin keşfi ve kullanıma sokulması ile birlikte başlar. Bu maddenin enfeksiyöz hastalıklar üzerindeki kesin etkisi anlaşıldıktan sonra, diğer doğal kaynaklı antibiyotiklerin araştırılması yoğunlaştı. Bu amaçla dünyanın çeşitli bölgelerinden sağlanan toprak örnekleri, yeni antibiyotik çeşitleri üretimine olanak sağlayacak küf ve aktinomiset türleri yönünden birçok üniversite ve ilaç endüstrisinin araştırma laboratuarlarında sistemli bir şekilde incelendi. Böylece, kloratetrasiklin (1942), streptomisin (1944), polimiksin (1947), kloramfenikol ve kloramisetin (1950) ile diğer antibiyotiklerin keşfi kısa aralıklar ile birbirini izledi. Bugün için yüzden fazla antibiyotik çeşidi izole edilmiş ve yapıları açıklanmış olmakla beraber, bunlardan yeterli ölçüde kemoterapötik indekse sahip olan 15 kadarı halen yaygın olarak sağaltımda kullanılmaktadır.

Önceleri, antibiyotik üretimin özel Roux şişeleri kullanarak, yüzeyde kültür üretimiyle ve sadece mikrobiyologlar tarafından yapılamaktaydı. Bu üretim yöntemi, uzun ve masraflı olduğu için elde edilen ilk antibiyotiklerde çok pahalıya satılmaktaydı. Daha sonra gerçekleştirilen derin kültür yöntemiyle 8 m3 kültür ortamı içeren büyük fıçılarda sürekli havalandırma sistemi uygulamak suretiyle çok bol miktarda ve ucuz fiyatla antibiyotik üretme olanağı geliştirilmiştir. Üretme işlemi tamamlandıktan sonra kültür ortamındaki antibiyotikler filtrasyon, çeşitli solventlerle ekstraksiyon, iyon değiştirici geniş kolonlarda absorbasyon ve vakum altında yoğunlaştırma gibi, temizleme işlemleri ile arılaştırılarak, kullanıma hazır duruma getirilirler. Bugün tüm dünya da üretilen yıllık antibiyotik miktarı binlerce tona ulaşmıştır.

Son yıllarda kullanılan antibiyotik çeşidinin artması, hepsinin de kimyasal yapı yönünden ayrım göstermeleri değişik fiziksel ve kimyasal özelliklere sahip olmaları ve terapötik niteliklerinin farklı olması nedenleriyle, birçok sınıflandırma şekli önerilmiştir. Etkilim oldukları mikroorganizma türüne ve kullanım amacına göre antibiyotikler, a) antibakteriyel, b) antifungal ve c) antimitotik etkili antibiyotikler olmak üzere, başlıca üç grupta toplanırlar. Fakat son yıllarda yayınlanan farmakoloji kitaplarının büyük bir çoğunluğunda antibiyotikleri kimyasal yapıları arasındaki benzerliğe ve ortak fiziksel ve kimyasal özelliklerine göre gruplandırarak incelemek genel bir kural haline gelmiştir. Belirtilen bilimsel yaklaşım şekline göre, tüm antibiyotikleri aşağıdaki şekilde sınıflandırmak olanaklıdır.

1- Amino asit türevi antibiyotikler:
a. İki aminoasit (sistein, valin) yapılı olan betalaktam türevi antibiyotikler.
Penisilinler:
Doğal penisilinler:
Penisilin G, Penisilin V
Yarı-sentetik penisilinler:
Penisilinaza dayanıklı olanlar:
Metisilin, oksasilin, koloksasilin, dikloksasilin, nafsilin, flukoksasilin.
Aminopenisilinliler:
Ampisilin, amoksisilin, bakamsilin
Karboksipenisilinler,
Karbenisilin, tikarsilin, karindasilin
Ureidopenisilinler:
Piperasilin, mezlosilin, azlosilin
Amidinopenisilinler:
Mesillinam ( amidinosilin)
Güçlendirilmiş penisilinler
Amoksisilin + klavulanık asit
Ampisilin + sulbaktan

Sefalosporinler
Birinci kuşak sefalospolinler
Sefazolin, sefalotin, sefaloridin, sefapirin, sefaleksin (oral), sefadoksil, sefredin (oral), sefadroksil (oral), sefadrosil (oral)

İkinci kuşak sefalosporinler
Sefamandol, sefonisid, sefotetan, sefoksitin, sefuroksim, seftibuton, sefmetazol, sefetamet, sefaklor(oral), sefuroksim (oral)

Üçüncü kuşak sefalospolinler
Sefotaksim, seftizoksim, seftriakson, latamosef ( moksalaktam), sefmenoksim, sefoperazon, sefpiramid, sefpirom, seftazidim, sefsulodin sefiksin (oral)

Monobaktamlar: Aztreonam
Kabapenemler İmipenen
b. Basit amino asit türevi antibiyotikler
Kloramfenikol, sikloserin azaserin

3. Aminoglikozid yapılı antibiyotikler: Bu grupta yer alan bileşikler polisakkarid veya şekerlerin aminli türevleridir.
Streptomisin, dihidrostreptomisin, kanamisin, gentamisin, neomisin, framisetin, paramomisinviyomisin
Streptomisin, dihidrostreptomisin, kanamisin, gentamisin, neomisin, framisetin paramomisin, viyomisin.

4. Makrolitler ve benzer yapılı antibiyotikleri: Bu gruptaki bileşikler ortak bir makrosiklik lakton halkası ve buna bağlı bir ya da iki deoksiriboz molekülünden oluşurlar.
Eritromisin, Spiramisin, Oleandomisin, , Karbomisin, Linkomisim, Klindamisin

5. Az veya çok kompleks yapılı siklik veya heterosiklik bileşikler:
Tetrasiklinler, Fenoksazamin, Siklohekzimid veya aktidion, Novobiosin

6. Polipeptid yapılı antibiyotikler: Kompleks bir polipeptid yapıya sahip olan bu gruptaki bileşikler çoğunlukla bakteri kültürlerinden elde edilirler.
Basitrasin, Polimiksin, Tirotrisin, Kolitsin, Aktinomisin

7. Birleşik poliyenik sistem içeren antifungal etkili antibiyotikler:
Bu gruptan antibiyotikler dört çift veya daha fazla doymamış bağa sahiptirler.
Nistatin, Grizeofulvin, Amfoterisin B, Trikomisin,Rimosidin, Flusitozin, Piramisin

8. Rifamisisinler:
Rifamisin, Rifampin

9. Streoid yapılı antibiyotikler: Fusidin

10. Doğal nükleosid analoğu antibiyotikler: Üridin ve adenozin gibi nükleosidler yapısında olan, nispeten basit yapılı antibiyotikler: Bu gruptaki bileşikler, adenozin ve üridin gibi çok önemli role sahip doğal nüklesitlerin birer analoğu niteliğindedirler ve iki alt gruba ayırırlar.
a. Adenozin analoğu antibiyotikler: Puromisin, Tubersidin, Dekoyinin, Psikofuranin, Koridsepin, Nebularin
b. Üridin nükleosidi anoloğu olan antibiyotikler:
Şovdomisin

BETA-LAKTAM ANTİBİYOTİKLER
Bu gruptan antibakteriyel ilaçlar, yapılarında ortak beta-laktam halkası tutarlar. Antibakteriyel etkinlik için kesinlikle gerekli olan bu halka, biri azot ve üç adet karbondan oluşan doymuş bir yapı sergiler. Bazı antibiyotik çeşitlerinde yalnızca beta-laktam halkası bulunur. Belirtilen yapıya sahip olanlar monobaktam antibiyotikler diye adlandırılır. Beta-laktam antibiyotiklerde ise, beta-laktam halkasına 5 ya da 6 karbonlu 2. bir halka bağlanmıştır. Sekil 49.3. 1’de verilen halka sistemlerinde görüldüğü gibi, böylece oluşan halka sistemlerine göre adlandırılırlar. Beta-laktam grubu antibiyotikler başlıca: penisilinler ( penam halkası tutarlar), sefalosporinler (sefam halkası içerirler), karpenemler ve monobaktamlardan oluşur.

PENİSİLİNLER

Penisilin, ilk kez keşfedilen bir antibiyotiktir. Yararlılık ve tehlikesizce kullanımı bakımından kendisi kadar önemli henüz diğer bir antibiyotik sağaltıma sokulmamıştır. Bu madeninin antibakteriyel etkinliğine ilişkin ilk bilimsel rapor 1928 yılında Sir Alexsander Fleming tarafından yayınlanmıştır. Araştırıcı, çalışmaları sırasında petri kutusuna ekilmiş Stafilokok kültürlerine dışarıdan karışan bir küf mantarının bulunduğu yer ve çevresinde bakteriyel üreme olmadığını ve parlak bir gölge olarak kaldığını görmüştür. Bu gözlem üzerine araştırmalarını derinleştiren Fleming kültüre karışan mantarın bir Penicillum türü olduğunu saptanmıştır. Aynı araştırıcı peptonlu ortama ekilen mantarların yoğunlaştırılmış kültür filtratlarında antibakteriyel etkili bir maddenin bulunduğunu belirleyerek hazırladığı mantar türünün adından dolayı penisilin adını vermiştir. Fleming, penisilini arı halde elde etmeyi denemişse de başaramamıştır. Arıtılmış ekstrakt halinde enjekte etmek suretiyle gram pozitif bakterilerden ileri gelen enfeksiyonların sağaltımında kullanılmış; fakat bu uygulama da fazlaca bir ilgi görmemiştir.

Daha sonraki yıllarda penisilin üzerinde Fleming ‘in araştırmalarını sürdüren Raistrick, Clutterback ve Lovell penisilinin organik asit yapılı bir madde olduğunu belirleyerek, asitli kültür ortamında eterle ekstrate etmeyi başardılar. Ancak elde edilen eksrtatlar, açık havada yapılan evaporasyonları sırasında antibakteriyel etkinliğini kaybettiği için sağaltımda kullanılmamıştır. Nihayet 1940’da Oxford’da Felorey ve Chaine, Penicillum notatum kültürlerinden yoğunlaştırılmış, kirli esmer bir toz halinde penisilini ayırmayı başardılar. Aynı araştırıcılar, muhtemelen % 1 oranında etken madde içeren bu penisilinli bu penisilinli tozun 1/ 500.000 ‘lik dilüsyonlarının bile invitro stafilokok kültürlerini inhibe ettiğini fareleri Stafilokok ve Klostridum enfeksiyonlarına karşı koruduğunu gösterdiler.

1940’lı yıllar boyunca antibakteriyel spektrumun etki gücü, üretim tekniği ve sentezi yönünden penisilin yoğun araştırmalara konu oldu. 1946 yılında Du Vigneaud sentezini başardı. 1956’ da Batchclor, Doyle, Mayler ve Rolinson penisilin formülünde ana çekirdeği oluşturan 6 -amilopenisillanik asidin sentezine olanak veren yöntemleri geliştirdiler. Bunu, doğal penisilinden çeşitli üstünlüklere sahip olan yarı-sentetik penisilin türevlerinin sentezi izledi. Bugün için penisilinler denince Penicillium, Aspergillus ve Cephalosporium mantar türlerince biyosentezi yapılan, kimyasal yapıları açıklanmış bir antibiyotik grubunun çeşitli üyeleri akla gelir.

Kaynaklı ve kimyasal özellikleri: Günümüzde penisilin büyük ölçüde Penicillium notatum ve Penicillium chrysogenum türlerinden elde edilir. Penisilinin sentezi çok güç ve pahalı olduğu için ticarette bu yoldan genellikle yararlanılmaz. Biyolojik yolla penisilin üretimi çoğunlukla yüzeysel ve derin kültür yöntemi olmak üzere, başlıca iki yolla yapılır. Sınırlı bir kullanım alanını olan birinci üretim yönteminde kültür ortamı jelozdan hazırlanır. Çok yaygın kullanılan derin kültür yönteminde ise penisilin türüne göre seçilen prokürsör maddelerle hazırlanan sentetik kültür ortamlarından yararlanılır. Geniş fıçılarda yapılan üretme işlemlerinden sonra, ortamdaki penisilin organik çözücülerle ekstraksiyon yapılmak suretiyle ayrılır ve özel yöntemlerle arılaştırılır. Önceleri sarı, amorf ve arı olmayan penisilin şeklinde üretimi yapılırken günümüzde penisilin yüksek derecede arılaştırılmış beyaz kristalize bir toz halinde hazırlanır.

Sentetik kültür ortamında kullanılan prokürsör madde ve mantar kültür çeşidine göre elde edilen doğal penisilinler genellikle F, G, X, K, V ve O diye altıya ayrılır. Fakat bunlardan sadece penisilin G (benzil penisilin) ve V (fenoksimetilpenisilin) sağaltımda kullanılmaya elverişlidir. Bunlardan birincisi Penicillium notatum ve ikincisi de P. chrysogenum’dan elde edilir. Mantarların üretildiği kültür ortamlarına çeşitli sentetik maddeleri katmak suretiyle istenilen penisilin çeşidini biyosentetik olarak elde etmek olanaklıdır. Böylece, kültür ortamına fenil asetik katılırsa, penisilin G (benzyl penicilinle), fenoksiasetik asit katılırsa aside dayanıklı penisilin V (phenoxymethylpenicilin) ve amilmerkaptoasetik asit katılmasıyla da doğal olarak meydana gelen ve çoğunlukla da penisilin F’ ye alerjik bireylerde kullanılan penisilin O (allymercapthypenicilin) elde edilir.

Bütün penisilin çeşitlerinin kimyasal yapısı birbirine benzer ve hepsinin temel yapısı açık formülü Şekil 49.3.2’de görülen 6-aminopenisillanik asitten oluşur. Bu asit beş üyeli tiazolidin halkası ile dörtlü bir Β-laktam halkasının birleşmesiyle şekillenir. Tiazodilin halkasına bir karboksil (COOH) ve halkasına da bir amin (NH2) grubu bağlanmıştır. Tiazodilin halkası çok dayanıklı olmasına karşın, çok dayanıksızdır ve muhtemelen penisilin bileşiğinin dayanıksızlığınızdan da bu halka sorumludur.

Çeşitli asit nitelikli radikaller bir amid teşkil etmek üzere R-CO-NH şeklinde amin grubuna bağlanırlar. Doğal penisilin çeşitleri arasındaki yapılış ayrımı amin grubuna bağlanan yan zincirlerin farklı olmasında kaynaklanır. Şekil 49.3.2.’de başlıca doğal ve yarı-sentetik penisilin çeşitlerinde yan zinciri oluşturan radikaller ve kimyasal formülleri görülmektedir.
Şekil 49.3.2:6- aminopenisillanik asit çekirdeği, çeşitli penisilin türevlerinde R1 ve R2 eklentileri yerine geçen yan zincirler, tuz şekilleri ve organik bileşikleri.

Antibakteriyel etki için 6-aminopenisillanik asit halkasının bütünlüğünü koruması gerekir. Yan zincirler, etki süresi, emilme oranı ve dayanıklılık gibi, penisilinleri diğer özellikleri üzerinde etkili olurlar. Eğer β-laktam halkası, bazı bakterilerce salgılanan penisilinazlar veya β-laktamazlar adı verilen enzimler tarafından parçalanırsa, penisilloik asit meydana gelir. Bu madde, antibakteriyel etkiden yoksundur; fakat canlı yapıda hapten rolü oynar ve serum proteinlerine bağlanması sonucu antijen özelliği kazanır. Böylece penisilloik asit, penisiline karşı antikor oluşmasından ve buna bağlı olarak alerjik reaksiyonların meydana gelmesinden sorumludur.
Doğal penisilinler, 6- aminopenisillanik asit çekirdeğinden dolayı monokarboksillik asit nitelikli maddelerdir; bu asidin karbosil grubu aracılığıyla, sodyum, potasyum gibi mineraller ve prokain, N, N=dibenzylethylenediamine gibi alkil gruplarıyla birleşmek suretiyle çok farklı tuzlar yaparlar.

Penisilin G,en etkin ve en fazla emilen penisilin şeklidir. F, X, K ve O penisilinlerin sağaltım yönünden penisilin G’ye herhangi bir üstünlükleri yoktur. Hızla ve yüksek oranda kan proteinlerine bağlandığından penisilin K en zayıf etkili olanıdır. Penisilin F, G ve K şekilleri arasında bir antibakteriyel etkinliğine sahiptir. Penisilin X’ in etkinliği durağan değildir; ve bazı bakterilere daha fazla ve bazılarına da az etkilidir. Penisilin O, alerjik özellikleri çok az olan bir şekildir; dolayısıyla diğer penisilinlere duyarlı olan bireylerde kullanılır. Penisilin V ise asidlere dayanıklıdır; bu özelliği dolayısıyla penisilin G yerine ağız yoluyla kullanılmaya uygundur.

Doğal penisilinler, serbest asit halinde suda çok az çözünürler; ısı, rutubet ve hava ile değinimleri sonucu hızla etkinliklerini kaybederler. Bu nedenle de dayanıklılıkları çok azdır. Belirtilen sakıncaların giderilmesi için penisilinlerin daha dayanıklı olan inorganik ve organik hazırlanmıştır. Günümüzde insan ve hayvan sağaltımında büyük bir çoğunlukla sodyum, potasyum ve prokain tuzları halinde kullanılırlar. Büyük ölçüde kullanılan penisilin G sodyum ve potasyum tuzları suda kolaylıkla çözündükleri için hızla emilirler ve dolayısı ile etkileri çok kısa sürer. Penisilinlerin etkilerini uzatmak amacıyla organik tuzları geliştirilmiştir. Böylece penisilin G’ nin bir molekül prokain ile birleştirilmesiyle, suda daha az çözünen ve enjeksiyon yerlerinden yavaş emilen, dolayısıyla etki süreleri daha uzun olan penisilin G prokain tuzu elde edilmiştir. Keza iki molekül penisilin G ‘nin bir N,N=dibenzylethylenediamine köprüsüyle birleştirilmesi sonucu benzatin penisilin tuzu hazırlanmıştır. Bu tuz şeklinde suda çok az çözündüğünden ve oldukça yavaş emildiğinden etki süresi daha da uzamıştır. Ayrıca aside dayanıklı olduğundan sindirim sistemi öz sularından da etkilenmez. Dolayısıyla ağızdan verildiğinde de etkili olur. Prokain ve benzatin penisilinlere benzer şekilde “Retard” penisilin olarak geliştirilen L-efenamin (1-N-methyl-2-hydroxyletilamine) tuzu, benetamin-penisilin (N-benzyl-B-phenyletilamine) ve hidrabamin di-penisilin (N,N=bis [dehydroethyl]-ethylenediamin) tuzlarının daha önce anılanlara göre, herhangi bir üstünlükleri olmadığından ve bazı sağaltım sakıncaları da bulunduğundan, fazlaca kullanım alanı bulamamıştır.

Yarı-sentetik penisilinler: Doğal penisilinlerin bazı gram-negatif bakteriler üzerindeki etkileri çok zayıftır; bazıları üzerinde de hiç etkileri yoktur. Ayrıca asitler ve bazı bakteriler tarafından salgılanan penisilinaz ve β-laktam enzimi tarafından parçalanarak tümüyle etkilerini kaybederler. Doğal penisilinlerde karşılaşılan bu sakıncaların belirlenmesi üzerine, daha üstün özelliklere sahip olan penisilin türevlerinin sentezine yönelik yapılan araştırmalar yoğunlaşmıştır.

Antibakteriyel Spektrum

Ampisilin ve amoksisilin gibi bazı yarı sentetik penisilinler hariç, tüm doğal penisilinlerin antibakteriyel etkinlikleri hemen hemen aynıdır. Tüm penisilin türevlerinin antibakteriyel spektrumu dardır ve özellikle gram pozitif ve gram negatif kokuslar üzerinde etkilidirler. Bu özellikleri nedeniyle de halen hayvanların Streptokoksik enfeksiyonlarıda kullanılan en iyi antibiyotik niteliğini korumaktalar. Diğer gram pozitif bakteri türleri üzerindeki etkileri ikinci derecede kalır. Bununla beraber bazı gram pozitif basiller (difteri ve şarbon basili gibi) Tripenema pallidum gibi bazı spirokoklar, psittakozis ve ornitozis etkeni kimi büyük virusler, leptospiralar ve birçok aktinomiset türü üzerinde de yeterli etkiye sahiptir. Ancak bu tür mikroorganizmalardan ileri gelen enfeksiyonların sağaltımında daha etkili antibiyotik çeşitlerinin bulunduğunu da belirtmek yerinde olur. Gram negatif ve aside dayanıklı basiller, protozoalar, virusların büyük bir kısmı penisilinlerden etkilenmezler.

Penisilinler kan, serum, irin ve çok sayıda bakteri varlığında da etkili olurlar. 0,7 Ü/ml kan yoğunluğundan daha az penisilin varlığında bile inhibisyona uğrayan bakteriler bu grup antibiyotiklere aşırı duyarlı olarak kabul edilirler. Belirtilen kan penisilin yoğunluklarında inhibisyona uğrayan mikroorganizma türleri arasında C.perfringens, C. tetani, S. aures, Streptococcus agalactica ve Corynobacterium pyogenes bulunur. 1 ünite/ml ‘ lik kan penisilin yoğunluklarında bile inhibisyona uğramayan mikroorganizmalar penisilinlere duyarsız veya dirençli olarak kabul edilirler. E. coli gibi birçok gram negatif basiller, Klebsiella, Shigella, Proteus ve Pseudomonas’ lar bu grup bakteri türlerini oluştururlar.
İnvitro koşullarda gerçekleştirilen duyarlık denemelerinde, bakteriyostatik koşullarda bile doğal penisilinlere duyarlı olan gram pozitif mikroorganizmalar Çizelge 49.3.1 ‘ de sıralanmıştır. Yanında birçok gram negatif bakteri türüne de etkiyen ampisilin amoksilin, hetasilin ve karbenisilin gibi geniş spektrumlu yarı-sentetik penisilinlerin sağaltıma sokulması sayesinde, penisilinlerin veteriner pratikteki uygulama alanını oldukça genişletmiştir. Doğal penisilinlere duyarsız fakat sentetik penisilinlere duyarlı olan başlıca gram negatif bakteri türleri ve neden olduğu hastalıklarda aynı çizelgede verilmiştir.

Bazı bakteri türleri, canlı yapıda antibiyotik etkinliğine direnen letal etkili toksinler salgılandığından veya antibiyotikler tarafından engellenemeyen dokusal reaksiyonlara neden olduklarından, in vivo koşullarda değişik tipte patojenite gösterirler. Örneğin, barsaklarda üreyen Clostridium welchii tip D bakterileri penisilinlere duyarlı oldukları halde, salgıladıkları toksinler barsaklardan emildikten sonra antibiyotikler tarafından nötralize edilmezler ve ayrıca organizmadaki yıkımlanma hızı da çok yavaş olduğu için ciddi böbrek lezyonlarına ve hatta ölümlere neden olur. Öte yandan ağız yoluyla verilen penisilinler, etkileri başlamadan önce büyük ölçüde mide hidroklorik asidi ve mide öz sularının etkisiyle inaktif hale dönüşürler. Keza Stafilokoklardan ve C. pyogenes’ den ileri gelen mastitis olaylarında aşırı ölçüde irin, ödem ve fibröz doku şekillenir; böyle koşullarda gerek intramammar yoldan gerekse sistemik olarak verilen penisilininin mikropların çoğalması aşamasında hastalık kaynağına yetişme olasılığı çok azalır.

Yarı-sentetik penisilinlerden ampisilin, amoksisinin, hetasilin ve karbenisilin, geniş spektrumlu antibiyotik niteliği taşırlar. Hem in vitro hem de in vivo koşullarda çok sayıga gram negatif ve gram pozitif bakteriler üzerinde etkili olurlar. Doğal penisilinlere dirençli bakteri suşları üzerinde olduğu kadar, Stafilokoklar, Streptokoklar ve S. fecalis, korinebakteri, klostridia, Fusiformus spp., E. coli, Klebsiella, Şigella, Salmonella, Proteus, Brucella ve Pasteuralla’ lara karşıda etkilidirler. Öte yandan metisilin oksasilin ve dikloksasilin gibi penisilinaza dayanaklı yarı- sentetik penisilin türevleri özellikle penisilinaz salgılayan stafilokok sularlına etkirler; oksasilin’in benzeri etkisi metisilininkinden daha yüksek olmakla beraber, yüksek oranda serum proteinlere bağlandığından etkinliği azdır.

Bakteriyel direnç gelişimi: Bakteriyel hastalıkların sağaltımında gerekli duyarlık testleri yapılmaksızın ve bakteri türleri arasında ayrım gözetmeksizin aşırı derecede penisilin kullanılması sonucu son yıllarda bir çok bakteri türünde penisiline dirençli suşların sayısı giderek artmıştır. Bununla beraber, uzun ve geniş kapsamlı araştırmaların sonuçları, doğal olarak penisiline duyarlı olan pek çok bakteri türünde aynı niteliğin hala devam ettiğini ortaya çıkartmıştır. Penisiline dirençli streptokokların neden olduğu mastitis olaylarıyla karşılaşan bir sığır sürüsünde enfekte meme bezlerinden izole edilen sreptokok suşlarının in vitro olarak penisiline duyarlı olduğu belirlenmiştir. Bununla beraber aynı masitis olaylarında enfekte sığırlardan izole edilen mikrokok ve enterkok suşlarının streptokoklardan daha yaygın şekilde dirençli oldukları anlaşılmıştır.

Son yıllarda, çeşitli ülkelerde büyük hastanelere yatarak sağaltım görmüş insanlardan izole edilen STOHYLOCOCCUS aures suşlarında penisiline karşı yaygın şekilde direnç olgısınun geliştiği ortaya çıkmıştır. İzole edilen S.aures suşlarından3/4’ünün penisiline aşırı derecede dirençli bulunan hastalıkların bu bakterilei, hastanelerde sağaltım gördükleri sırasında aldıkları ortaya çıkmıştır. Hiç hastaneye yatmamış bireylerden izole edilen stafilokok suşlarında karşılaşılan dirençli suşların raslantı oranı, hastanede sağaltım görmüş olanlara göre çok düşük bulunmuştır. Penisiline dirençli stafilokok rastlantı oranının penisilin kullanımına koşut bir şekilde arttığı anlaşılmıştır.

Sürekli halde penisline maruz kalan stafilokokların daha fazla direnç kazandıkları ortaya çıkmıştır. Bu yoldan dirençlilik olgusunun gelişmesinde bakrerilierle sık sık temas olanağı sağlayan hava, su, yiyecekler çeşitli mutfak kapları, aletler, yara ve deri yüzeyindebulunan çok az miktarlardaki penisilinin de büyük katkısı vardır. Böylece penisilini yem katkı maddelerinin bakterilerde direnç gelişmesi yönünden taşıdığı önem açıkça ortaya çıkmaktadır.

Hayvan hastanesi ve kliniklerinde de penisiline dirençli bakteri suşlarının kolayca yerleşebildiği ve bu tür veteriner sağlık kuruluşlarının sürekli bir dirençli bakteri kaynağı oluşturduğu anlaşılmıştır. Böyle kuruluşlarda sağaltım uygulanan hayvanların gerek hayvan sürüleri ve gerekse insan toplulukları için penisiline d,rençli stafilokoklar yönünden rezervuar görevyaptığı saptanmıştır.Hospitalize edilmiş köpeklerde edilmeyenlerden iki katı daha fazla oranda penisiline dirençli stafilokok suşuna rastlanmıştır. Bu durum penisiline dirençli bakteri suşlarının yayılmasını önleyebilmek için hastaneye veye kliniklere alınan hasta hayvanlarda tam bir mikrobik strelizasyon sağlayana kadar sağaltımının sürdülmesi gerektiğini vurgulamaktadır. Bakterilerde penisilinlere karşı direnç gelişmesi farklı şekillerde olabilir.

1. Patojen stafilokoklar ve koliform bakteriler başta olmak üzere, bazı bakteri türleri, adaptif (indüklenebilir) nitelikli bir enzim olan B-laktamazları (penisilinazlar) salgılayabilir. Bu tür bakteriler penisilinle temasa gelince enzim sentezi indüklenir ve böylece ortama salınan enzim aracılığıyla baktetriler penisilinleri parçalamak suretiyle direnç kazanır. Farklı penisilin türevlerinin penisilinaza karşı dayanılılıklara içerdikleri yan zincirin yapısıyla yakından ilgilidir. Penisilinazların katalitik etkisi öncelikle substrat görevi yapan amid bağlarına yöneliktir. Enzimlerin bu bağlara tutunmasının önleyecek şekilde aynı bağaların ve polar gruplar veya sterik bir molekül yapısını içeren penisilin türevleri genellikle penisilanazlara dayanıklıdırlar.
Direnç şekillenmesi, penisilinin minimum inhibitör yoğunlupundan (MİY) itibaren başlamak suretiyle bir çok aşamada gerçekleşir. B-laktamazlar, bakteri türlerinde farklı kesimlerden kaynaklanırlar. Gram-pozitif bakterilerde ekstrasellüler kaynaklıdır ve sadece antibiyotik varlığında indüklenerek salgılanır. Gramnegatif bakterilerde ise tümüyle endosellüler çıkaklı ve konstitisyonel niteliklidir. Yani antibiyotik varlığına bağlı kalmaksızın sürekli halde salgılanır. Ekstrakromozomik DNA’larda genetik bir desteğe bağlı olara hazırlandığı için konjugasyon sırasında taşanabilir. Plazmidler aracılığıyla bir bakteriden diğerine aktarılabilir.Bu duru negatif-pozitif bakterilerde büyük çoğunluğun penisilinlere dirençli olma nedenini açıklar.

2. Bazı bakterilerde amidaz enzimi salgılayarak 6-aminopenisillanik aside bağlı radikali koparmak suretiyle, penisilinleri etkisiz hale dönüştürürler.

3. Kimi bakteriler ise, penisiline karşı farklı nitelikli bir dirença sahiptirler; penisilinleri parçalayan bu tür bakteri mutantlarının hücre zarları muhtemelen penisilinlerden etkilenmeyen veya penisilini geçirmeyen bir yapıya sahiptir. Belirtilen türden direnç genellikle oldukça yavaş bir şekilde gelişir.

4, Gelişimleri tamamlanmış hücre duvarları şekillenmiş metabolik etkinlikleri duraklamış bakterilerde durağan (persister) şekilleri adı verilir.

5. Bazı bakteriler hücre duvarı şekillenmeden de yaşamlarını sürdürme yeteneğini kazanabilirler veya mukopeptid sentezini penisilinlerin etkşileyemediği başka yollardan 7yapabilirler; böylece penisiline direnç hale gelirler. Penisilin türevlerinden birine direnç olan bakteri genellikle diğer penisilin türevlerinden dirençlidir. Ancak direnç olgusu, penisilinaz salgılama nedenine dayanırsa, bu tür bakteriler metisilin, oksasilin ve dikloksalin gibi penisilinaza dayanıklı yarı-sentetik yarı sentetik penisilinler tarafından etkilenebilirler.

FARMAKOKİNETİK ÖZELLİKLERİ

Tüm penisilin tuzları ve esterleri temelde aynı kemoterapötik etkiye sahiptirler; emilme, atılma ve antibakteriyel etkinlik yönlerinden sadece aralarında nicel ayrım gösterirler.

ZEHİRLİLİKLERİ VE HALK SAĞLIĞI YÖNÜNDEN ÖNEM TAŞIYAN KALINTI BIRAKMA ÖZELLİKLERİ

Penisilinler, yan etki niteliğindeki alerjik reaksiyonlar hariç tutulursa, her çeşit klinik kullanımlarda penisilinler tüm antibiyotikler tüm antibiyotikler içerisinde en az toksik etkili olan maddelerdir. Aşırı derecede güçlü antibakteriyel etkinlikleri yanında geniş bir güvenlik limitine sahip olduklarından, gereksinim duyulan ideal bir kemotrapötik ajan çok yaklaşır. Bir sağaltım döneminde bir çok kez terapötik dozlarda tekrarlanmak suretiyle sakıncasızca kullanılabilirler. Kristalli penisilin G, aşırı dozlarda kullanıldığı hallerde bile santral sinir sistemi hariç tutulursa, organizmanın diğer dokusal kesimlerinin fizyolojik işlevleri üzerine herhangi bir olumsuz etki yapmaz.
Günümüzde kullanılan penisilin türevlerinin toksik ve yan etkilerini aşağıdaki şekilde gruplandırarak incelemek daha uygun olur.

a. Yalın Toksik Etkileri
Penisilinlerin sağaltıma sokulduğu ilk yıllarda karşılaşılan toksisitesi, büyük ölçüde ekstraksiyon aşamasında tümüyle arıtılmayarak kristal haldeki penisilinde kalan kirlilikten ileri geldiği anlaşılmıştır. Nitekim daha yeni yöntemlerle yeterli ölçüde arıtma işlemi yapıldıktan sonra, penisilinlerin yalın toksik etkileri yok denecek kadar azalmıştır.
Arı haldeki penisilin G tuzlarının anlamsız derecedeki toksik etkileri, daha çok aynı tuzların sahip oldukları katyonlardan ileri gelir. Örneğin arı penisilin G sodyumun toksisitesi aynı miktarda sodyum içeren sodyum asetatın toksisitesine denktir. Bu tür tuzlar çok yüksek dozlarda verildiklerinde aşırı derecede Na+ veya K+ yüklenmesi yapılabilirler. Böyle koşullarda konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda hastalık belirtileri şiddetlenebilir. Böbrek yetmezliği olan hastalarda aşırı potasyum tuzu halinde penisilin kullanılması sonucu belirgin hiperkalemi hali gelişebilir. Ayrıca sodyumlu tuzların hipokalemiye yol açabilirler. En fazla oranda sodyum içeren penisilin türevleri arasında disodyum tuzu şeklindeki karbenisilin ve tikarsilin bulunur. Gramında 4.7 mEq (108 mg) düzeyinde sodyum içeren karnebilisilin’ in, günlük 30-40 g dozlarına kadar kullanılması ile yapılan sağaltım sırasında hergün hastaya 3-4 g sodyum verildiği kolayca anlaşılır.
Ağızdan yüksek dozda kullanıldıklarında bulantı, kusma ve ishal yapabilirler. Bunlardan özellikle ampisilin sık olarak ishal yapabilir. Penisilinlere yapılan uzun süreli sağaltım sırasında barsak florasının bozulmasına bağlı olarak süper infeksiyonlara neden olabilirler. Böyle durumla geniş spektrumlu penisilinlerin kullanımı sırasında daha sık karşılaşılır. Uzun süreli penisilin verilmesinden sonra, kobayların sindirim sistemlerindeki koliform bakterilerin sayısında 10 milyon katı artış saptanmıştır. Keza diğer bazı hayvan türlerinde de penisilin kullanımına bağlı olarak gram negatif bakteri gözlemlenmiştir. Hayvanların sindirim kanalından çıkan süper infeksiyonlar, sindirim kanalında emilmeyen koliform antibakteriyel etkili bir antibiyotiğin oral yoldan kullanılması ile sağaltılabilir. Belirtilen koşullarda ortaya çıkan süper enfeksiyon olaylarında toksin üretiminde aşırı derecede arttığına inanılmaktadır.

b. Alerjik Reaksiyonlar
Gerek doğal ve gerekse yarı-sentetik penisilinler önceden duyarlı hale gelmiş insan ve hayvan türlerinde alerjik reaksiyonlara yol açabilirler. Bir penisilin türevine karşı gelişen reaksiyon diğer penisilin türevleri ve sefalosporinler içinde geçerlidir. Bu özellikleri bakımından penisilinler, en fazla alerjik reaksiyonlara yol açan ilaçlar arasında yer alırlar. Alerjik reaksiyonların gelişmesinde antijen görevi yapan etmen, büyük bir olasılıkla penisilin’in bir metabolizma ürünü olan penisilloik asit ile daha az ölçülerde 6- aminopenisillanik asidin proteinlerle yaptığı komplekslerdir.

Penisilin uygulamaları sonucu karşılaşılan başlıca beklenmedik olumsuz etkileri, temelde penisilin türevinin formülasyonuna ve verilme yoluna göre değişen aşırı duyarlık reaksiyonları şeklinde kendine gösterir. Parenteral yoldan yapılan enjeksiyonları oral yolda verilmelerine göre çok daha fazla sayı ve çeşitte alerjik reaksiyonlara sebep olur.penisilinlerin neden olduğu alerjik reaksiyonlar büyük bir oranda sakıncasız belirtiler düzeyinde kalır. Fakat bazen insan ve hayvanları ölüme kadar sürükleyebilen çok ciddi şekilleri ile de karşılaşırlar. Bu tür ciddi kazaların raslantı oaranı genellikle 1/50.000 veya milyonda 7.5 düzeyindedir. Günümüze değin karşılaşılmış aşırı duyarlılık reaksiyonlarını aşağıdaki şekillerde gruplandırmak olanaklıdır:

1. Sakıncasız reaksiyonlar
2. Ciddi reaksiyonlar
3. Öldürücü reaksiyonlar

Bu alerjik reaksiyonların biri veya birkaçı bir arada olmak üzere, penisilin türevlerinden herhangi birinin sistemik veya yerel uygulamaları sırasında ortaya çıkabilir. Belirtilen alerjik reaksiyonların şekillenmesinde insan veya hayvanların daha önceden penisilinlerle görmeleri veya kirlilik halinde penisilin residüleri içeren hayvansal ürünleri (et, süt, yumurta) yemeleri sonucu duyarlı hale gelmelerinin büyük bir payı vardır. Karşılaşılan alerjik reaksiyon oranı kullanılan penisilin dozunu yüksekliğ ve sağaltım süresinin uzunluğu ile doğru orantılıdır. Fazla sayıda hasta insanlardan oluşan gruplar üzerinde farklı araştırıcılarca yapılan incelemelrde penisilinlerle sağaltılanlarda alerjik reaksiyon rastlantı oranı %1-10 arasında değiştiği ve çocuklardaki rastlantı oranının erişkinlerdekinden daha da düşük olduğu anlaşılmıştır.

Penisilinlerin majör determinantı olan penisilloik asit ile hazırlanmış penisiloylpolizin maddesi ve minör determinant madde karışımları ile yapılan alt testleri özellikle insanlardaki penisilin alerjisi olup olmadığını çok az bir yanılgıyla ortaya koyabilir. İnsanlardaki penisilinlerle sağaltıma başlamadan önce hastaya daha önceden penisilin uygulanıp uygulanmadığını ve uygulanmış ise, bunun reaksiyon yapıp yapmadığını sormak bir kural haline gelmiştir. İlk veya daha sonraki penisilin sağaltımı sırasında, alerjik reaksiyonlar daha başlangıçta ortaya çıkabileceği gibi daha sonraki günler, haftalar ve hatta aylar sonra da belirlenebilir.

c. organik penisilin tuzlarının kullanımına toleranssızlık:
Parenteral yolla verilen organik penisilin tuzları enjeksiyon yerlerinde acılı ve yangılı sert bir depo oluştururlar bazen bu belirtilere acılı kassel duyarlılık ve yerel ödem hallerinde de katılabilir.

d. Kalıntı halindeki penisilinlerden ileri gelen dolaylı toksisite:
Evcil hayvanların sağaltımında kullanılan çeşitli penisilin türevleri kolaylıkla et, süt, yumurta gibi hayvansal çıkaklı ürünlere geçerler.Rezidü niteliğini taşıyan bu penisilin kalıntıları uzun süre bozulmaksızın etkinliklerini korurular. Dolayısıyla bu tür besinler halk sağlığı yönünden beklenmedik sakıncalar yaratır. Daha önceden kısa değinildiği gibi besinlerde bulunan penisilin kalıntıları, tüketicisi olan insan ları daha sonra yapılan penisilin uygulamalarına karşı duyarlı hale getirir. Bu yoldan gelişen duyarlılık halinin açıklanmasına ilişkin olarak yapılmış araştırmalar penisilinlerin parçalanma ürünlerinin proteinlerle birleşmesi ile şekillenen makromoleküler yapılı proteinli maddelerin söz konusu alerjilere neden olduklarını göstermiştir. Bu tür alerji yaratıcı maddelerin bu güne değin kullanılan bakteriyolojik metotlarla ortaya çıkartılamadığı anlaşılmıştır. Yarı-sentetik penisilinler başta olmak üzere besinlerde kalıntı halinde bulunan tüm penisilin türevleri, çoğunluğu gram negatif bakterilerden oluşan birçok bakteri suşunda direnç şekillenmesine de neden olurlar. Böylece penisilinle sağaltım görmüş bireylerde olduğu kadar, görmemiş olanlarda da baklenmedik dirençlilik olguları ile karşılaşılma olasılığı maalesef artmıştır.

Mastisitler başta olmak üzere, sığırların enfeksiyöz hastalıklarının sağaltımında penisilinler fazlaca kullanıldığından süt ve süt ürünleri, kirlenmiş hayvansal çıkaklı besin maddelerinin başında yer alırlar. Sütlerdeki penisilin residüleri, süt teknolojisi yönünden ciddi sakıncalar yaratır. Çünkü residü düzeyindeki penisilinler bile yoğurt ve peynir hazırlanması için gerekli olan fermantasyon olayını inhibisyona uğratır. Bu tür sakıncaları önlemek amacıyla birçok ülkede besin üretiminde kullanılan hayvanların sağaltımında kullanılan penisilinlerin farmasötik şekilleri, kullanım ilkeleri, penisilin uygulanmış hayvan sütlerine uygulanacak işlemler yasa ve yönetmeliklerle düzene sokulmuştur.

Yorum (0)

RSS ile yorumlardan bilgilendir

Göster/Gizle:Yorum formu